什么是脂質(zhì)體？
脂質(zhì)體(Liposomes)是由卵磷脂和神經(jīng)酰胺等制得的脂質(zhì)體(空心)，具有的雙分子層結(jié)構(gòu)與皮膚細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相同，對(duì)皮膚有優(yōu)良的保濕作用，尤其是包敷了保濕物質(zhì)如透明質(zhì)酸、聚葡糖苷等的脂質(zhì)體是更優(yōu)秀的保濕性物質(zhì)。
脂質(zhì)體（liposome）是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，攪動(dòng)后形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體，直徑25~1000nm不等。脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因，或制備的藥物，利用脂質(zhì)體可以和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部 生物學(xué)定義：當(dāng)兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部?jī)A向于聚集在一起，避開(kāi)水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的的封閉囊泡，稱為脂質(zhì)體。藥劑學(xué)定義 脂質(zhì)體 (liposome): 系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。
脂質(zhì)體的分類
1.脂質(zhì)體按照所包含類脂質(zhì)雙分子層的層數(shù)不同，分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體。
小單室脂質(zhì)體(SUV)：粒徑約0.02～0.08μm；大單室脂質(zhì)體 (LUV）為單層大泡囊，粒徑在0.1～lμm。
多層雙分子層的泡囊稱為多室脂質(zhì)體 (MIV)，粒徑在1～5μm之間。
2.按照結(jié)構(gòu)分：?jiǎn)问抑|(zhì)體，多室脂質(zhì)體，多囊脂質(zhì)體
3.按照電荷分：中性脂質(zhì)體，負(fù)電荷脂質(zhì)體，正電荷脂質(zhì)體
4.按照性能分：一般脂質(zhì)體，特殊功效脂質(zhì)體
脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)
脂質(zhì)體
脂質(zhì)體的組成：類脂質(zhì)（磷脂）及附加劑。1、磷脂類：包括天然磷脂和合成磷脂二類。磷脂的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為一個(gè)磷酸基和一個(gè)季銨鹽基組成的親水性基團(tuán)，以及由兩個(gè)較長(zhǎng)的烴基組成的親脂性基團(tuán)。
天然磷脂以卵磷脂（磷脂酰膽堿，PC）為主，來(lái)源于蛋黃和大豆，顯中性。
合成磷脂主要有DPPC（二棕櫚酰磷脂酰膽堿）、DPPE（二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺）、DSPC（二硬脂酰磷脂酰膽堿）等，其均屬氫化磷脂類，具有性質(zhì)穩(wěn)定，抗氧化性強(qiáng)，成品穩(wěn)定等特點(diǎn)，是國(guó)外首選的輔料。
2、膽固醇：膽固醇與磷脂是共同構(gòu)成細(xì)胞膜和脂質(zhì)體的基礎(chǔ)物質(zhì)。膽固醇具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用，故可稱為脂質(zhì)體“流動(dòng)性緩沖劑”。
質(zhì)量控制：
1、形態(tài)、粒徑及其分布
脂質(zhì)體
采用掃描電鏡、激光散射法或激光掃描法測(cè)定。根據(jù)給藥途徑不同要求其粒徑不同。如注射給藥脂質(zhì)體的粒徑應(yīng)小于200nm，且分布均勻，呈正態(tài)性，跨距宜小。
2、包封率和載藥量
包封率：包封率=（脂質(zhì)體中包封的藥物/脂質(zhì)體中藥物總量）×100%
一般采用葡聚糖凝膠、超速離心法、透析法等分離方法將溶液中游離藥物和脂質(zhì)體分離，分別測(cè)定，計(jì)算包封率。通常要求脂質(zhì)體的藥物包封率達(dá)80%以上。
載藥量：載藥量=[脂質(zhì)體中藥物量/（脂質(zhì)體中藥物+載體總量）]×100%
載藥量的大小直接影響到藥物的臨床應(yīng)用劑量，故載藥量愈大，愈易滿足臨床需要。載藥量與藥物的性質(zhì)有關(guān)，通常親脂性藥物或親水性藥物較易制成脂質(zhì)體。
3、脂質(zhì)體的穩(wěn)定性
1)、物理穩(wěn)定性：主要用滲漏率表示。
滲漏率=（放置前介質(zhì)中藥物量－放置后介質(zhì)中的藥量）/制劑中藥量x100%
膽固醇可以加固脂質(zhì)雙分子層膜，降低膜流動(dòng)，可減小滲漏率。
2)、化學(xué)穩(wěn)定性：
(1)磷脂氧化指數(shù)：氧化指數(shù)=A233nm/A215nm；一般規(guī)定磷脂氧化指數(shù)應(yīng)小于0.2。
(2)磷脂量的測(cè)定：基于每個(gè)磷脂分子中僅含1個(gè)磷原子，采用化學(xué)法將樣品中磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)機(jī)磷后測(cè)定磷摩爾量（或重量），即可推出磷脂量。
4、防止氧化的措施：
防止氧化的一般措施有充入氮?dú)?，添加抗氧?生育酚、金屬絡(luò)合劑等；也可直接采用氫化飽和磷脂。
5、脂質(zhì)體的滅菌：
滅菌的一般方法有過(guò)濾除菌、無(wú)菌操作、－射線照射（60鈷15～20kGy）、121℃熱壓滅菌等。
特點(diǎn)：
1、靶向性和淋巴定向性：肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的被動(dòng)靶向性。用于肝寄生蟲病、利什曼病等單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)疾病的防治。如肝利什曼原蟲藥銻酸葡胺脂質(zhì)體，其肝中濃度比普通制劑提高了200～700倍。
2、緩釋作用：緩慢釋放，延緩腎排泄和代謝，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間。
3、降低藥物毒性：如兩性霉素B脂質(zhì)體可降低心臟毒性。
4、提高穩(wěn)定性：如胰島素脂質(zhì)體、疫苗等可提高主藥的穩(wěn)定性。
制備方法：
注入法、薄膜分散法、超聲波分散法、逆向蒸發(fā)法。
脂質(zhì)體作為藥物載體的臨床應(yīng)用
脂質(zhì)體
1、抗腫瘤藥物載體：阿霉素脂質(zhì)體和順鉑脂質(zhì)體已在國(guó)外上市。
2、抗寄生蟲藥物載體：苯硫咪唑脂質(zhì)體和阿苯達(dá)唑脂質(zhì)體等。利用脂質(zhì)體的被動(dòng)靶向性，提高藥物的生物利用度，減少用量，降低毒副作用。
3、抗菌藥物載體：慶大霉素脂質(zhì)體和兩性霉素B，可減少藥物的耐藥性，降低心臟毒性。
4、激素類藥物載體。
給藥途徑
脂質(zhì)體
脂質(zhì)體的給藥途徑主要包括（1)靜脈注射；（2)肌內(nèi)和皮下注射；（3)口服給藥；（4)眼部給藥；（5)肺部給藥；（6)經(jīng)皮給藥；（7)鼻腔給藥。
體內(nèi)過(guò)程
脂質(zhì)體與細(xì)胞之間作用的主要形式包括膜間轉(zhuǎn)運(yùn)（細(xì)胞膜的脂質(zhì)交換）、接觸釋藥、吸附、融合和內(nèi)吞。
脂質(zhì)體具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體自身的免疫功能，并改變包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)、減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。
新型靶向脂質(zhì)體
脂質(zhì)體
1、前體脂質(zhì)體：將脂質(zhì)吸附在極細(xì)的水溶性載體如氯化鈉、山梨醇等聚合糖類（增加脂質(zhì)分散面積）制成前體脂質(zhì)體，遇水時(shí)脂質(zhì)溶脹，載體溶解形成多層脂質(zhì)體，其中載體的大小
直接影響脂質(zhì)體的大小和均勻性。前體脂質(zhì)體可預(yù)防脂質(zhì)體之間相互聚集，且更適合包封脂溶性藥物。
2、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體： 經(jīng)過(guò)PEG修飾，以增加脂質(zhì)體的柔順性和親水性，通過(guò)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，減少脂質(zhì)體脂膜與血漿蛋白的相互作用，延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，稱為長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體
(long-circulating liposome)。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體有利于肝脾以外的組織或器官的靶向作用。同時(shí)，將抗體或配體結(jié)合在PEG的末端，既可保持長(zhǎng)循環(huán)，
又可保持對(duì)靶體的識(shí)別。
3、免疫脂質(zhì)體：脂質(zhì)體表面聯(lián)接抗體，對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別，提高脂質(zhì)體的靶向性。如在絲裂霉素（MMC）脂質(zhì)體上結(jié)合抗胃癌細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體3G 制成免疫脂質(zhì)，在
體內(nèi)該免疫脂質(zhì)體對(duì)胃癌靶細(xì)胞的M85殺傷作用比游離MMC提高4倍。
4、熱敏脂質(zhì)體：利用在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體的類脂質(zhì)雙分子層膜從膠態(tài)過(guò)渡到液晶態(tài)，脂質(zhì)膜的通透性增加，藥物釋放速度增大的原理制成熱敏脂質(zhì)體。例如將二棕櫚酸磷脂
（DPPC）和二硬脂酸磷脂（DSPC)按一定比例混合，制成的3H甲氨喋呤熱敏脂質(zhì)體，再注入荷Lewis肺癌小鼠的尾靜脈后，再用微波加熱腫瘤部位至42℃，病灶部位
脂質(zhì)體
的放射性強(qiáng)度明顯的高于非熱敏脂質(zhì)體對(duì)照組。5、pH敏感性脂質(zhì)體：由于腫瘤間質(zhì)的pH比周圍正常組織細(xì)胞低，選用對(duì)pH敏感性的類脂材料，如二棕櫚酸磷脂或十七烷酸磷脂為膜材制備成載藥脂質(zhì)體。當(dāng)脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤部
位時(shí)，由于pH的降低導(dǎo)致脂肪酸羧基脂質(zhì)化成六方晶相的非相層結(jié)構(gòu)，從而使膜融合，加速釋藥。
總之，脂質(zhì)體作為藥物載體是臨床應(yīng)用較早，發(fā)展最為成熟的一類新型靶向制劑。美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的脂質(zhì)體產(chǎn)品有兩性霉素B、阿霉素脂質(zhì)體。批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的脂
質(zhì)體有丁胺卡鈉霉素。未來(lái)脂質(zhì)體的研究主要集中在以下三個(gè)方面：
1、膜結(jié)構(gòu)與載藥性質(zhì)之間的關(guān)系；
2、脂質(zhì)體在體內(nèi)的靶向特性；
3、在體外培養(yǎng)中將基因和其他物質(zhì)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)有望成為基因藥物載體。
脂質(zhì)體是由脂雙分子層組成的顆粒，可介導(dǎo)基因穿過(guò)細(xì)胞膜。通過(guò)脂質(zhì)體介導(dǎo)比利用病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行基因轉(zhuǎn)移具有以下明顯的優(yōu)勢(shì)：①脂質(zhì)體與基因的復(fù)合過(guò)程比較容易；②易于大量生產(chǎn)；③脂質(zhì)體是非病毒性載體，與細(xì)胞膜融合將目的基因?qū)爰?xì)胞后，脂質(zhì)即被降解，無(wú)毒，無(wú)免疫原性；④DNA或RNA可得到保護(hù)，不被滅活或被核酸酶降解；⑤脂質(zhì)體攜帶的基因可能轉(zhuǎn)運(yùn)至特定部位；⑥體外和體內(nèi)試驗(yàn)都表明，接近染色體大小的DNA片段也能被轉(zhuǎn)運(yùn)至宿主基因組中并增長(zhǎng)；⑦轉(zhuǎn)染過(guò)程方便易行，重現(xiàn)性好。
脂質(zhì)體是具有雙層膜的封閉式粒子，自身聚集性脂類分子包封內(nèi)水相介質(zhì)，可分為大、小多層，寡多層和單室脂質(zhì)體，醫(yī)學(xué)應(yīng)用較多為小單室脂質(zhì)體?；谥|(zhì)體作為藥物載體系統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)，理想的用于轉(zhuǎn)運(yùn)基因的脂質(zhì)體，對(duì)于質(zhì)粒DNA具有高包封率，保護(hù)DNA不被血漿核酶降解的特點(diǎn)，它們粒徑分布范圍窄，粒徑平均為100 nm或者更小。為使脂質(zhì)體接近血管外區(qū)域，故采用具有廣泛的結(jié)合潛力脂類，這種特殊脂類可促進(jìn)與細(xì)胞膜融合和/或提高脂質(zhì)體在循環(huán)系統(tǒng)中的穩(wěn)定性。第1種為傳統(tǒng)上的脂質(zhì)體，人們可控制其體外行為，但不能控制其體內(nèi)行為，它們很快被滅活或被固定；第2種為無(wú)活性脂質(zhì)體（即不與外界作用），由于聚合物包封于表面的立體穩(wěn)定性而抑制其相互作用；第3種脂質(zhì)體表面結(jié)合抗原、凝集素或其他基團(tuán)，由于表面結(jié)合的特定配基，也可特定地相互作用；第4種為反應(yīng)活性脂質(zhì)體，如離子型、靶敏感型和融合性脂質(zhì)體，這種脂質(zhì)體有時(shí)指相轉(zhuǎn)變的多孔脂質(zhì)體，脂質(zhì)體內(nèi)有離子敏感亞基，Ca2+ 其他金屬離子敏感性脂質(zhì)體，也包括陽(yáng)離子脂質(zhì)體，陰離子脂質(zhì)體。陰離子脂質(zhì)體不屬于有反應(yīng)活性類，但特殊的試驗(yàn)如試管內(nèi)與相反電荷（多）離子相互作用例子除外[1]。
常規(guī)脂質(zhì)體進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)DNA實(shí)驗(yàn)，其原理是脂質(zhì)體增強(qiáng)細(xì)胞體的聚集，即加速大分子、荷電多的分子透過(guò)膜，該過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜，尤其在包封較大片段時(shí)，在實(shí)踐中這種技術(shù)只在體外使用且要用融合劑，荷電越多用途越少。